1  巴西農藥登記法規體系　

在巴西,法案(Laws)通過各種法令(Decree)來管理,而法令必須規定相應獨立的條例(Ordinances)。巴西農藥聯邦登記由3個部門負責,分別是衛生部(ANVISA)、環保部(IBAMA)和農業部(MAPA)。一般而言,原藥只需要在巴西聯邦層面進行登記,原藥產品只需通過登記部門評審(對相同原藥登記而言,又分為phase I,phase II以及phase III 3個階段登記；如果在phase I第一階段登記通過之后,那么就不會進入由ANVISA主導的毒理審批階段,第一階段審批后MAPA會直接發證)。而制劑在巴西聯邦層面完成登記之后,還需要在計劃銷售的州進行登記,各州的登記流程、費用、資料要求會有區別,所需時間也不一樣。

2  巴西制劑登記資料要求　

在巴西化學農藥制劑登記中,一般將制劑分為兩類,一類是PF(formulation product),這類特指新有效成分所對應的制劑產品；另一類是PF/PTE(formulation product/based on equivalent technical product),這類特指基于相同原藥基礎之上的制劑產品。對于大多數農化公司而言,一般在巴西提到制劑產品,都是指PF/PTE,即基于相同原藥基礎之上的制劑產品,包括相同制劑產品(me-too genericformulation product),或者差異化制劑產品(differentiated formulation product)。表1中簡單介紹了傳統化學農藥制劑登記的資料要求。

表 1  巴西制劑登記的資料要求簡表

3  巴西PF/PTE制劑產品登記資料要求　

下面重點介紹PF/PTE制劑產品登記所需的資料,相信這對多數農化公司而言更具有實操意義。如果申請者打算申請的制劑產品和已經登記成功的制劑產品(reference formulated products)有效成分、含量、劑型、作物及靶標、施用方法、施用劑量都完全一樣,那么一般稱之為相同制劑產品。對于這種產品,一般可以減免藥效和殘留試驗。但仍需要常規的理化、毒性、遺傳毒理和環境毒理報告,而且審核機構會將申請者提交的毒性和環境毒性數據的毒性分級與參比制劑的毒性分級進行比對。一般而言,新申請產品的毒性分級系數不能高于參考制劑的毒性。

4  田間藥效的要求　

如果申請者打算申請的是差異化的制劑產品,比如新混配、含量或者劑型不一致,或者標簽中的作物及靶標或者施用劑量不一致,那么按照法規,申請者需要在巴西當地安排藥效和殘留試驗。總體來說,巴西的田間藥效資料部分是由農業部MAPA完成審核,而殘留部分主要是由衛生部ANVISA完成審核。在巴西進行藥效試驗主要依據法規是巴西農業部MAPA于2009年頒布的IN SDA 36號文件、2011年的IN SDA 42號文件及2016年IN SDA的15號文件進行了修正補充。在以上法規中,MAPA分別對實驗室的操作規范、藥效試驗的操作規范,以及藥效報告格式和內容等方面進行了相應的規定。藥效試驗需要由巴西農業部MAPA許可的當地研究單位進行。另外,藥效研究單位需要向主管機構提交月度報告,月度報告的格式和內容也需符合規定(便于主管機構實現對這些實驗室的有效監管,以保證試驗數據的真實可靠)。當然,對于在2010年2月27日之前已經完成的藥效、殘留試驗,如果在試驗開展之前獲得了農業部的藥效許可,那么該藥效報告也可以用于登記目的。

藥效試驗的安排方面,需要注意以下幾點：① 藥效進行的地點需要安排在該作物有代表性的地區；② 病蟲草害的發生壓力要足夠大,以判斷供試農藥的生物學有效性；③ 藥效報告中需要帶有該產品的RET證明(Registro Especial Temporário),該證明也是產品在獲得巴西正式登記之前樣品進入巴西進行試驗所需要的文件；④ 藥效報告中,需要包括一份關于藥效推薦技術報告(technical report),在該技術報告中,應該至少包括推薦的作物和靶標以及推薦劑量、使用間隔期、安全間隔期、是否出現藥害等方面；⑤ 對于新有效成分、新使用范圍或者新混劑等產品,農業部要求進行三地一季的藥效；⑥ 對于新劑型、新施用方式、新使用劑量等制劑產品,一般要求進行一地一季的藥效試驗；⑦ 在藥效試驗設計方面,除了要滿足對小區面積、天氣、隔離措施等常規要求外,對于殺蟲劑和殺菌劑而言,巴西農業部要求在每個地點進行的藥效試驗要有6組處理,每個處理4個重復。6組處理包括供試樣品的4個梯度濃度、對照藥劑以及空白對照；⑧ 對于除草劑而言,巴西農業部要求藥效試驗要設7組處理,每個處理4個重復,7組處理包括供試樣品的4個濃度、對照藥劑以及2組空白對照(人工拔草和不拔草)。⑨ 從藥效要求來看,巴西和全球多數登記體系相對規范的國家一樣,能比較全面、科學地評估候選產品的生物有效性。比如中國《農藥登記田間藥效試驗區域指南》也較明確地闡述了根據作物和靶標來選擇藥效試驗地點,以及試驗處理數量。

5  殘留試驗的要求　　

殘留試驗數據是制定農藥最大殘留限量(MRL)的基本依據之一,其他2個基本依據是毒理學數據和膳食攝入數據。毒理學數據是進行危害認定和危害特征描述,膳食攝入數據是進行膳食暴露風險評估的依據。在巴西制劑登記中,殘留試驗數據由巴西衛生部ANVISA完成審核,該部門也負責制定各有效成分的最高殘留限量和安全間隔期。巴西法規要求農藥登記資料必須要包括安全間隔期,但是部分產品除外,如種子處理、定植前用藥、苗前用藥等產品。與已取得巴西農藥登記的農藥組成成分、含量、劑型、使用范圍和使用方法完全相同的農藥,免予殘留試驗。如果使用劑量跟參比制劑產品一致或者更低,那么也可以減免殘留數據要求。需要注意的是,需要參比制劑產品的殘留報告數據是依據RDC No.216的法規取得的,或者參比制劑產品的殘留報告是在GLP的體系下完成的,否則需要補充殘留試驗報告。某些情況下,首家制劑產品若需要補充殘留試驗,可以和幾家公司共同分攤獲得殘留數據的費用。巴西衛生部規定,殘留試驗必須在巴西境內完成,通常是與藥效試驗一起安排。殘留試驗要根據巴西衛生部ANVISA在2012年發布的RDC No.4決議進行。該決議文件闡述了對殘留試驗的要求,涉及殘留試驗準則,明確不同作物農藥殘留田間試驗的點數和分布、殘留分析樣本的采樣方法等問題。殘留試驗的安排需要注意以下方面：① 巴西衛生部ANVISA對每一個已經在巴西登記的有效成分建立了自己的MRL最大殘留限量以及PHI安全間隔期。② 待測殘留物應該包括有效成分本身、以及根據植物中農藥代謝試驗推薦或者已經確定的殘留物(用于膳食攝入評估)。③ 殘留降解試驗應該至少包括3個采樣時間點,并且選擇的采樣時間點需要包括該作物的PHI數據。④ 一般而言,用于殘留試驗的田間施用量應該是推薦的最大藥效施用量。⑤ 如果推薦使用方法包括額外添加助劑,則要在試驗時加助劑施藥。⑥ 在田間樣品采集方面,法規有詳細的規定,比如在采集處理小區田間樣品時,應同時采集對照小區樣品。法規也專門規定了不同作物的采樣部位、采樣方法和采樣量。比如在油料作物大豆中的殘留試驗,法規要求要收集不少于12個點的大豆,不能取邊界的樣品,必須手動或借助加熱器將種子與豆莢分離；進行殘留分析的樣品要不少于1 kg；而且要求包括青豆(帶莢)和成熟的籽粒樣品。⑦ 所用的殘留檢測方法應該能夠對確定的待測殘留物進行定量檢測,優先選擇已發布施行的農藥殘留檢測方法；殘留試驗報告需要包括方法驗證過程。

6  結語

就境外制劑登記而言,巴西是農藥制劑登記要求相對較多的國家,其對制劑登記數據要求多,官方評審時間長。而對于登記數據的要求,巴西政府都有對應的法規條例進行說明。農化企業打算進入巴西市場,可以結合這些登記條例合理規劃本企業的產品登記項目。本質上看,理化、毒理、藥效、殘留等資料評審都是從不同方面對候選農藥進行評估的必要步驟。在登記項目正式實施之前,能夠對打算登記的產品進行全方位的可行性分析,確定產品的登記策略,進行數據缺口分析,并確定產品的登記定位,并與實驗室簽訂相應的數據生成計劃,這些才是登記項目能夠順利進行的有力保障。