本文綜述了2020年ISO公開的含氟殺蟲劑cyclobutrifluram、flupentiofenox、nicofluprole、cyproflanilide(見圖1)及其關鍵中間體的合成方法,并對其進行了簡要介紹,以供農藥研究者參考。

圖1  Cyclobutrifluram等含氟殺蟲劑的結構式

1  Cyclobutrifluram

1.1  品種介紹

       

中文名稱：N-[2-(2,4-二氯苯基)-環丁基]-2-三氟甲基煙酰胺；英文名稱：N-[2-(2,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxamide；CAS：1460292 -16-3,分子式：C17H13Cl2F3N2O,相對分子質量：389.20,氟含量：14.64%。Cyclobutrifluram是由先正達公司成功開發的含環丁胺結構片段的新型煙酰胺類含氟殺線蟲劑。可防治番茄、黃瓜和甜菜等作物上的線蟲。

1.2  Cyclobutrifluram的合成

       

Cyclobutrifluram的合成主要有2種方法,見圖2。方法1是以2-(2,4-二氯苯基)環丁胺(2)與2-三氟甲基煙酸為原料,在EDCI等縮合劑和催化劑如DMAP或HOBT作用下直接縮合反應生成目標產物；而另一種方法則是經關鍵中間體N-[2-(2,4-二氯苯基)-環丁烯-1-基]-2-三氟甲基煙酰胺(3)的還原后獲得。

圖2  Cyclobutrifluram的合成

1.3  關鍵中間體2和3的合成

1.3.1  關鍵中間體2：2-(2,4-二氯苯基)環丁胺的合成

       

中間體2的制備主要有3條合成路線,見圖3。其中路線a是以2,4-二氯苯甲醛為起始原料,經環丁酮化、肟化和還原反應而得；路線b則是在中間體2-(2,4-二氯苯基)環丁酮的基礎上再經乙酰胺化、還原及水解后獲得關鍵中間體2；路線c則是以中間體1-甲酰氨基-2-(2,4-二氯苯基)環丁烯4為原料,經還原、水解后制備目標產物2。相對于另2種方法,路線a具有合成步驟短和收率較高等優點,適合于該中間體的制備。

圖3  關鍵中間體2的合成

1.3.2  關鍵中間體3：N-[2-(2,4-二氯苯基)-環丁烯-1-基]-2-三氟甲基煙酰胺的合成

       

中間體3的制備是基于上述中間體4,再經酰基化、脫保護后獲得。而中間體4的合成主要有以下3種方式：路線3-1是以1,3-二氯苯為起始原料,經傅克酰基化、還原、氯化和環化獲得；路線3-2則是以2,4-二氯苯甲醛為原料,經環化、重排后直接制備中間體4；路線3-3是以(3-氯丙基)2,4-二氯苯基甲酮為原料,經溴化、環丙基胺化和重排后得目標中間體4。路線3-2相對于其他方法,具有原料易得、步驟少和收率較高等特點,是合成關鍵中間體3的首選路線,見圖4。

圖4  關鍵中間體3的合成

2  Flupentiofenox

2.1  品種介紹

       

中文名稱：(三氟甲基)5-[2-氟-4-氯-5-((2,2,2-三氟乙基)亞磺酰基)苯氧基]戊基硫醚；英文名稱：4-chloro-2-fluoro-5-[(RS)-(2,2,2-trifluoroethyl)sulfinyl]phenyl5-[(trifluoromethyl)thio]pentyl ether；實驗代號KII-9396；CAS：1472050-04-6；分子式：C14H14ClF7O2S2；相對分子質量：446.83；氟含量：29.76%。Flupentiofenox是由日本組合化學公司開發的新型硫醚類含氟殺蟲殺螨劑。適用于防治水果、蔬菜和水稻等的蟲螨。

2.2  Flupentiofenox的合成

       

Flupentiofenox的制備是經關鍵中間體5在氧化劑如過氧化苯甲酸等作用下選擇性氧化成目標產物,見圖5。其中過氧化苯甲酸作為氧化劑時,其收率為76%,而氧化劑為過氧化氫/三乙酰丙酮鐵時,收率高達98%。

圖5  Flupentiofenox的合成

2.3  關鍵中間體5：(三氟甲基)5-[2-氟-4-氯-5-(2,2,2-三氟乙硫基)苯氧基]戊基硫醚的合成

       

該關鍵中間體的合成主要是以2-氟-4-氯苯酚為原料,經磺酰化、還原、氧化和O-烷基化得中間體6,而該中間體直接進行三氟乙基化后得目標中間體5。而另一種合成方法則是中間體6先還原成苯硫醇,再經三氟乙基化反應獲得,見圖6。

圖6  關鍵中間體5的合成

3  Nicofluprole

3.1  品種介紹

       

中文名稱：N-甲基-N-環丙基-2-氯-5-[1-(2,6-二氯-4-七氟異丙基苯基)-吡唑-4-基]煙酰胺；英文名稱：2-chloro-N-cyclopropyl-5-(1-{2,6-dichloro-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl}-1H-pyrazol-4-yl)-N-methylpyridine-3-carboxamide；CAS：1771741-86-6；分子式：C22H14Cl3F7N4O；相對分子質量：589.72；氟含量：22.55%。Nicofluprole是由拜耳公司成功開發上市的新型苯基吡唑煙酰胺類含氟殺蟲劑,作用機理暫時未見報道。

3.2  Nicofluprole的合成

       

Nicofluprole的制備主要有以下2種方法,見圖7。其中方法一是以關鍵中間體N-苯基吡唑7和煙酰胺8為原料,在鈀催化劑作用下,直接偶合生成nicofluprole,也可以在關鍵中間體9的基礎上,經N-甲基化而獲得。

圖7  Nicofluprole的合成

3.3  關鍵中間體7、8和9的合成

       

因關鍵中間體9的合成是基于中間體7,故僅討論中間體8和9的合成。

3.3.1  關鍵中間體8：N-甲基-N-環丙基-2-氯-5-溴煙酰胺(8a)、5-(N-甲基-N-環丙基氨甲酰基)-6-氯吡啶-3-硼酸(8b)和 N-甲基-N-環丙基-2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)煙酰胺(8c)的合成

       

該中間體的合成是以2-氯-5-溴煙酸為原料,經氯化、環丙胺化和甲基化后獲得關鍵中間體N-甲基-N-環丙基-2-氯-5-溴煙酰胺(8a)。在此基礎上,再經鈀絡合物催化下進行硼酸化或硼酸酯化而分別得關鍵中間體5-(N-甲基-N-環丙基氨甲酰基)-6-氯吡啶-3-硼酸(8b)和N-甲基-N-環丙基-2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)煙酰胺(8c),見圖8。

圖8  關鍵中間體8的合成

3.3.2  關鍵中間體9：N-環丙基-2-氯-5-[1-(2,6-二氯-4-七氟異丙基苯基)-吡唑-4-基]煙酰胺的合成

       

中間體9的合成是以2,6-二氯-4-七氟異丙基苯胺為起始原料,經環化、碘化、Kumada交叉偶聯和水解等多步反應后獲得；另一合成路線則是在獲得碘化產物1-(2,6-二氯-4-七氟異丙基苯基)-4-碘-1H-吡唑的基礎上,直接與5-(N-環丙基氨甲酰基)-6-氯吡啶-3-硼酸經四(三苯基膦)鈀催化偶聯反應生成關鍵中間體9,見圖9。

圖9  關鍵中間體9的合成

4  Cyproflanilide

4.1  品種介紹

       

中文名稱：N-(2-溴-4-七氟異丙基-6-三氟甲基苯基)-2-氟-3-[N-環丙甲基-(4-氟苯甲酰氨基)]苯甲酰胺；英文名稱：3′-[({2-bromo-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(trifluoromethyl)phenyl}amino)carbonyl]-N-(cyclopropylmethyl)-2′,4-difluorobenzanilide；中文簡稱：環丙氟蟲胺；CAS：2375110-88-4；分子式：C28H17BrF12N2O2；相對分子質量：721.33；氟含量：31.61%。Cyproflanilide是由泰禾集團成功開發上市的國內第1個間-雙酰胺類殺蟲劑。作用機制可能與broflanilide(溴蟲氟苯雙酰胺)相同,為γ-氨基丁酸抑制劑。適用于防治鱗翅目和鞘翅目等病害蟲。

4.2  Cyproflanilide的合成

       

環丙氟蟲胺的制備主要是由關鍵中間體取代苯甲酰氯(10)和2-溴-4-七氟異丙基-6-三氟甲基苯胺(11)在強堿如二異丙基胺基鋰的作用下直接獲得,見圖10。

圖10  Cyproflanilide的合成

4.3  關鍵中間體10和11的合成

4.3.1  關鍵中間體10：3-(N-環丙甲基-N-(4-氟苯甲酰基)氨基)-2-氟苯甲酰氯的合成

       

中間體10的合成是以2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯為起始原料,經烷基化、酰基化和水解等多步反應制備而成,見圖11。

圖11  關鍵中間體10的合成

4.3.2  關鍵中間體11：2-溴-4-七氟異丙基-6-三氟甲基苯胺的合成

       

該中間體11的合成是以鄰三氟甲基苯胺為起始原料,經七氟異丙基化、溴化反應制備而成,見圖12。其中,常見的溴化試劑有單質溴或NBS,且用單質溴時的收率可高達96%,明顯高于NBS(80%)。

圖12  關鍵中間體11的合成

5  結論

       

本文對ISO最新公開的含氟殺蟲劑如環丙氟蟲胺、flupentiofenox、nicofluprole和cyclobutrifluram等4個進行了簡要介紹,且分別對其和相應關鍵中間體的合成方法進行了概述。而氟主要是以全氟烷基特別是三氟甲基和/或七氟異丙基的形式存在于分子結構中,如環丙氟蟲胺其含氟量高達31.61%。可以預見未來會有更多含氟新農藥品種被開發上市。與此同時,也應該深入研究長期而大量使用的含氟有機物對環境造成的影響。

作者：黨銘銘1,2,郭永艷 1,田雁飛 1,黃路 2,3,劉衛東 2,4,劉民華2,4,柳愛平 2,4 (1.湖南有色金屬職業技術學院資源環境系；2.湖南化工研究院有限公司國家農藥創制工程技術研究中心；3.湖南加法檢測有限公司；4.農用化學品湖南省重點實驗室)